研究者詳細 - 川畑　義裕

講演・口頭発表等 - 川畑　義裕

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川畑義裕、M.Premanathan、新垣理恵子、中島秀喜 . 合成ペプチドT22とその類似体の抗HIV作用 . 日本ウイルス学会　九州支部総会 1997年9月小橋修（細菌学会）　佐古宣道（ウイルス学会）

開催年月日： 1997年9月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：アバンセ　佐賀県立女性センター、佐賀県立生涯学習センター国名：日本国

目的：カブトガニの血球細胞にある抗菌ペプチド、polyphemusinIIを基本構造とした合成ペプチドT22（Tyr5,12、Lys7-polyphemusinII）は、in vitro 感染系で強力な抗HIV活性を示し、その活性発現には逆平行βシート構造といくつかのアミノ酸配列が重要であることが知られている。本研究では、低分子量化と細胞毒性の低減化を目的としたT22類似体を合成し、その抗HIV活性の構造活性相関の検討を行った。材料と方法：抗HIV活性は、MT-4細胞を感染標的細胞とし、HIV-1 IIIBをMOI=0.01で感染させ、種々の濃度の試験物質と共に5日間培養した時のウイルス感染による細胞傷害（CPE）の阻止力をMTT法で判定した。すなわち、CPEを50％阻止する濃度（EC50）を比較して活性の強弱を評価した。また、間接免疫蛍光抗体法（IF)を行い、HIV-1 IIIBウイルス抗原発現の阻止力を評価した。結果と考察１）ターンの10位のLysに着目し、これを他のアミノ酸に置換したT109（K→Oen)、T110（K→R)は、T22より高い抗HIV活性を示した。２）３位のTrpに着目した類似体202（W→Y)は、T22と同レベルの活性を示した。３）環化アナログT115、T116ならびにreverse体T154、T155の活性は著しく低かった。４）T22の18個のアミノ酸のうちS-S結合を含む中央部の6アミノ酸をDLys-Proに置換し逆平行βシート構造を維持したままの14個のアミノ酸よりなるペプチドTW70は、T22相当の活性を示し低分子量化に成功した。５）TW70は塩基性アミノ酸を多く含むが、T22と同様にその２位のArgを他のアミノ酸に置換すると活性は激減した。しかし2位以外の塩基性アミノ酸の一部を中性アミノ酸に置換しても抗HIV活性は保持したままで細胞毒性を減少できることが明らかになった。　以上の結果よりT22類似体の高い抗HIV活性を保持するには全体的に塩基性アミノ酸を多く持つ必要がある事が示唆された。　これらの結果をもとにさらに選択毒性の高い抗22類似体の検索を実施中である。　図1　　T22のアミノ酸配列　11G-12Y-13C-14Y-15R-16K-17C-18R-CONH2 　　　　　　↓　　　　　　　　　↓ 　　　　　S-S　　　　　　　　S-S 　　　　　　↓　　　　　　　　　↓ 　１０K－９Y－８C－７K－6R-5Y-4C-3W-2R-1R-NH2

川畑義裕、高田春比古 . ＷａｘＤは反応性骨過形成を誘導する . 第70回日本細菌学会総会 1997年3月第70回日本細菌学会総会

開催年月日： 1997年3月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：栃木国名：日本国

結核菌死菌体を流動パラフィンに混じてバッファローラットの足しょ（footpad)に注射すると反応性骨過形成が惹起される。本研究では、各種細菌の菌体ならびに細胞壁構築成分による反応性骨過形成の誘導を試みた。（方法）バッファローラットの足しょ（footpad)に、各種細菌の全菌体や細胞壁成分を流動パラフィンに混じて注射（1回投与）し、その後カリパーにて経時的に注射局所の腫脹を測定した。骨形成の認められたバッファローラットに関しては、適宜、病変部位の軟Ｘ線写真撮影ならびに病理組織標本を作製してヘマトキシリン・エオジン染色を行って鏡検した。（結果と考察）供試した標本の中で結核菌菌体とWaxDは注射局所の持続的腫脹（炎症）を惹起した。Nocardia属を含め、他菌種の菌体やペプチドグリカン、リポ多糖（ＬＰＳ）さらに結核菌のコードファクターには、そのような活性は認められなかった。WaxDによる病変部の病理組織学的所見として、1-2週目までは皮下組織に限局した炎症巣が認められ骨形成がみられた。3週目では炎症が急性増悪し骨にも好中球を主体とする炎症細胞浸潤、すなわち骨髄炎様の炎症がみられ、骨形成が骨膜全体に認められた。その後も炎症が持続し最終的には骨の再構築（リモデリング）が起った。今後、顎放線菌症等の感染症に伴う骨の過形成やＢＭＰ（bone morphogenic protein)との関連性も考慮そて、本反応発症のメカニズムを明らかにしたいと考えている。会員外共同研究者：永尾重喜（中西病院）、仙波伊知郎、平山喜一、北野元生（鹿児島大・歯・口腔病理）、古賀敏生（九州大・歯・口腔生化学）

磯部豊、川畑義裕、井上昌一、高田春比古 . Streptococcus milleriによるアナフィラキシー様反応と炎症性サイトカインの誘導 . 第38回　歯科基礎医学会　学術大会ならびに総会神奈川歯科大学　高橋和人、梅本俊夫

開催年月日： 1996年10月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

開催地：神奈川歯科大学・体育館

　概要：“Streptococcus　milleri’はヒト粘膜部の常在細菌の1つであり，全身の化膿性病変の主要な原因菌の1つである。本研究では，口腔および身体各部の化膿病巣から分離された“S．milleri”の3菌種すなわちS．anginosas， S．constellatusおよびS．intermedizasを含む13菌種131株のビリダンスレンサ球菌のアナフィラキシー様反応惹起能と炎症性サイトカイン誘導能をin vivo系で調べた。ムラミルジペプチド前投与C3H／HeNマウスに各菌株の全州体（500μg）を静脈注射したところ，“S.milleri”の3菌種では供試109株のうち106株がアナフィラキシー様反応を，その74株がマウスの急性死を惹き起こした。アナフィラキシー様反応の惹起能は3菌種の間では有意の差がみられなかったが，いずれも他の10レンサ菌種（22株中17株）に比べては高かった。S．　anginosusとS．　constellatus の感染巣由来株は口腔由来株よりもアナフィラキシー様反応惹起能が高く，口腔由来株ではS．intermedius が他の2菌種よりもいずれの惹起能とも高い傾向がみられた。生残したマウスの血清中には，アナフィラキシー様反応の有無にかかわらず，TNF一α，IL－6およびIL－1活性が検出された。アナフィラキシー様反応惹起能とサイトカイン誘導レベルとの間には必ずしも相関は認められなかった。索引用語：ストレプトコッカスミレリ，アナフィラキシー様反応，サイトカイン

川畑義裕、永尾重喜、岡田秀親、高田春比古 . MDP前投与マウスにLPSによって誘導されるアナフィラキシー様反応の発症機序の検討 . 第６９回日本細菌学会総会 1996年3月第６９回日本細菌学会総会

開催年月日： 1996年3月

記述言語：日本語

開催地：福岡国名：日本国

国内学会ムラミルジペプチド（MDP）をC3H／HeJマウスに投与し，4時間後にある種のLPS（本研究では主としてDifoo社製saimonella　typhitnuriim7のLps）を静注するとアナフィラキシー様反応が起こり，マウスは1時間以内に死亡する。そこで，本反応の発症機序を探る目的で種々検討した結果，以下の知見が得られた。1．LPS処理2時間前から10時間前までの間に抗補体剤（Csa　inhibitor）であるK76 monocarbOxylic　acidをマウスに腹腔内投与すると，本反応は完全に抑制された。2．MDP処理したマウス血漿中のカルボキシペプチダーゼ活性は未処理群と比較して上昇していたが，LPS投与群では変化は認められなかった。3．MDPを注射したマウスに，LPSの代わりに血小板活性化因子（PAF）を注射した際にもアナフィラキシー様反応が起こった。しかも，この反応は1．と同様に抗補体剤で完全に抑制された。なお，LPSとPAFを同時に注射した際にも反応が起こったが，PAFで前処理されたマウスに高用量のLPSを投与した場合は全て生残した。4．セロトニンとLPSを同時に注射すると類似の反応が起こってマウスは死亡した。また，セロトニンインヒビターであるメチセルギドをMDP処理前に投与すると本反応は抑制された（既に報告済）。　これらの知見からアナフィラキシー様反応には補体，血小板，セロトニン結合部位が関与していることが示唆された。特に，MDPが補体を活性化している可能性が示唆されたことは興味深いが，本反応の惹起活性を示すLPSと不活性なLPSの相違点は不明である。今後，本反応の成立機序をさらに探りたいと考えている。　会員外共同研究者＝石川　泰成（市大・医分子研），斎藤一郁僚蘭医貨大・難治研）

川畑義裕 . Enterococcus hirae ATCC　9790　リポタイコ酸の免疫・生物学的活性を担う構造 . 平成６年度　第3回論文発表会鹿児島大学大学院歯学研究科長

開催年月日： 1995年3月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：第1総合示説室（研究棟3階）

リポタイコ酸（LTA）は、多くのグラム陽性菌の表層に見られる両親媒性物室であり、多彩な生物学的活性を発揮し、グラム陽性菌のリポ多糖（LPS)に相当するグラム陽性菌表層の腫瘍構成要素と考える研究者もある。LTAの化学構造については、Fischerら（ドイツ・エルランゲン大）のグループが種々の菌種・菌株のLTAについて広範な研究を展開しているが、生物活性と化学構造との関係については、ほとんど未解明のままである。　このような背景の下に川畑義裕は化学構造の研究が進んでいるLTAのなかで、生物活性の強いEnterococcus hirae ATCC　9790のLTAに着目して、生物活性を担う構造を明らかにしようとした。まず、Fischerらの記載に従って、上記菌体から温phenol-水抽出して得た租LTAよりジアシル型のLTA-1を主成分とする画分と、テトラアシル型のLTA-２を主成分とする画分を調製した。また、Tsutsui（岡山大・歯学部）の報告を参考にして、LTA-1ならびにLTA-２の糖脂質部分（GL-1およびGL-2)に相当する標品を調製した。さらに、大阪大学理学部の楠本正一教授らによって、上記LTAならびにGLの推定構造を模して化学合成されたSLTA(4)-1、SLTA(4)-2、SGL-1、ならびにSGL-2の分与を受けた。川畑義裕はこれらのLTA関連標品を供試して、サイトカイン誘導作用、抗腫瘍作用等を比較検討した。その結果、LTA-2画分はマウスに投与すると血清中に腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン-1（IL-1）、IL-6等のサイトカインを誘導し、in vitroでも、マウス腹腔マクロファージならびにヒト末梢血培養系で同様のサイトカイン誘導作用を示した。さらにLTA-2画分はBALB/Cマウスに植立したMeth A線維肉腫を消退させる抗腫瘍作用を示した。他方、LTA-1画分やGL標品には、そのような生物活性は殆ど認められなかった。なお、2種の合成LTAはLTA構造を認識する抗Streptococcus pyogenes モノクローナル抗体、TS-2と反応したが、上述の生物活性を欠いていた。これらの知見から、川畑義裕はE.hirae LTAの生物活性はLTA-2画分によって担われているが、LTA-1構造や、LTA-2のGL部分、さらにはLTA-2構造を模して合成されたSLTA(4)-2では活性発現に不十分であると結論している。

物種利彦、川畑義裕、高田春比古 . Micrococcus luteusによるアナフィラキシー様反応と炎症性サイトカインの誘導（第2報） . 日本細菌学会日本細菌学会

永尾重喜、川畑義裕、高田春比古 . LPSは遅延型過敏症を修飾して出血・壊死を伴う激症性炎症を惹起する . 日本細菌学会

川畑義裕、永尾重喜、西川殷維、高田春比古 . ＭＤＰによる遅延型過敏症反応の修飾（第2報） . 第47回日本細菌学会九州支部総会第47回日本細菌学会九州支部総会

開催年月日： 1994年10月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：福岡市博多区千代1-17-1　パビヨン24ガスホール

国内学会先に我々は遅延型皮膚反応を起こしたモルモットにMDPを投与すると反応が修飾されて、変色・出血を伴う強い炎症反応が惹起されることを報告した。今回は本修飾反応のメカニズムの解析を試みたので報告する。1）修飾された皮膚反応はMDP注射後1～2時間以内に惹起され、12時間後にピークに達した。２）病理学的には多形核白血球の浸潤を主体とする変化であった。３）MDPの代わりにヒトリコンビナントIL-1α、TNF-αないしIFN－γを投与しても惹起されなかった。４）腹腔浸出マクロファージを皮内に移入後、MDPを注射すると、弱いながら類似の反応が起こった。５）コルチゾンで反応は抑制されたが、へパリン、あるいは補体（C5)活性阻害剤では抑制されなかった。以上の結果から本修飾反応はMDPにより活性化されたマクロファージによって惹起される事が示唆されたが、供試したモノカインでは惹起されなかったので、さらに他のファクターについても検討する必要がある。

新垣理恵子、川畑義裕、苔口進、加藤慶二郎、佐藤光信、小谷尚三、高田春比古 . リポタイコ酸を認識する抗OK-432モノクローナル抗体ＴＳ-2 . 第36回歯科基礎医学会第36回歯科基礎医学会

永尾重喜、川畑義裕、西川殷維、高田春比古 . ＭＤＰによって惹起される壊死性反応-準備の条件と発現機序の解析- . 第67回日本細菌学会総会 1994年3月第67回日本細菌学会総会

物種利彦、川畑義裕、高田春比古 . Micrococcus luteusは、ＭＤＰ前投与マウスにアナフィラキシー様反応と炎症性サイトカインを誘導する . 第66回　日本細菌学会総会 1993年3月第66回日本細菌学会総会　名古屋大学医学部細菌学教室　加藤延夫様

開催年月日： 1993年3月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

開催地：名古屋国際会議場　名古屋市熱田区熱田西町1番1号国名：日本国

　旦堕　ムラミルジペプチド（HDP）を予め投与されたマウスは，リボ多糖（tPS）やりポタイコ酸（LTA）などに応答して腫癌壊死因子（INF）やインターロイキン。6 （IL－6）を産生することが知られている．更に，　HDP前投与マウスにある種のLPSや種々のレンサ球菌を静注すると，マウスはアナフィラキシー様反応を起こして一部門急死する．　我々はHicrococcus　luteus（NA をもたない）にもそのような作用を見い出したので報告する．　雌と解法　1）⊥Iuteus　IFO　3333やその変異株 HTの対数期雪吊（tc），静止期菌体（SC），細胞壁四分，細胞質膜画分，細胞質画分，培養上清四分などを凍結乾燥してテスト理解とした．　2）各群3～6匹の。3馳／HeNマウス｛8～20週令）を供試し，　HDP（100μg）を静注した4時間後にテスト網干（50④μg又は100μ g）の懸濁液（又は溶液》を静注し、アナフィラキシー様反応と急死の有無を60分間蜆察した．惹起注射の90 分後に生残マウスより採血して血清中のTNfとIt－6活性を測定した．対照として無処理マウスに被験菌を投与する実験や，被験菌を4時間間隔で2度注射する実験も実施した．TNF活性はアクチノマイシンD処理下 L－929細胞に対する殺作用を．It－6活性はIL－6依存性のHH60．　BSF2細胞の増殖刺激作用をそれぞれ指標にして測定した．　螢塁と童塞1）アナフィラキシー様反応：50④μg の菌体を静注した時殆どのマウスに見られ、IFO　3333 のtcではすべて死亡した．同tcより得た細胞壁（500 μg，lOOμg共）ではすべてのマウスに見られ，1／3 が死亡した．他の画分では殆ど見られなかった．　2）丁肝活性：LCの方がSCよりも強い誘導活性を示したが，細胞諸追分には殆ど誘導活性はなかった．　3）IL－ 6活性＝しCの方がSCよりも強い誘導活性を示した．細胞質膜‘500μ0）に一番強い誘導活性があった．　今後，供試菌株数を増やすことや活性成分の探求を考えている。

高田春比古、川畑義裕、新垣理恵子、楠本正一、隅田泰生、深瀬浩一、加藤慶二郎、苔口進、吉田彪、斎藤元男、田中直子、小谷尚三 . リポタイコ酸ならびに関連標品の生物活性 . 第66回日本細菌学会総会 1993年3月第66回日本細菌学会総会

川畑義裕、是枝裕子、井上昌一、高田春比古 . 口腔レンサ球菌によるアナフィラキシー様反応と炎症性サイトカインの誘導 . 第34回歯科基礎医学会総会 1992年10月第34回歯科基礎医学会総会岡山大学歯学部　会頭　谷口茂彦　準備委員長　古田　裕昭　

高田春比古、田村正人、川畑義裕、新垣理恵子、五十嵐英夫、小谷尚三 . 口腔レンサ球菌発赤毒素のサイトカイン誘導作用 . 第65回日本細菌学会総会第65回日本細菌学会総会

開催年月日： 1992年4月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：岩手国名：日本国

目的　川崎病の発症に腫瘍壊死因子（TNF），インターロイキン（IL）一1などのサイトカインが深く係わることが示唆されている．また口腔レンサ球菌が同病の病原体であるとの説がある．我々は川崎病建売ならびに対照患児より分離した口腔レンサ球菌の培養上清より，ウサギ皮フに発赤反応を起こす成分を分離・精製し，そのサイトカイン誘導能を検討して，川崎病の病理機序に迫ろうとした．方法　川崎病患児ならびに対照患児由来の S．oralisおよび5．mitis各1株，計4株の培養上清より SP－Sephadexで分画したKW－1，3，5および7と， KW－7（対照患児のS．mitis由来）より精製した2回分， F－1とF－2を供試した．MDP（10Qμ9）を4時間前に静注したC3HIHeNマウスにテスト二品を静注し，90 分後に採取した血清中のTNFおよびIL－6活性を，バイオアッセイによって測定した，さらにマウス腹腔マクロファージと健常成人ヒト末梢血単球ならびに末梢全血培養系で，TNF，　IL－1およびIL－6誘導能を検討した．雛塞　菌種ならびに由来に係わらず，供試 KW　4標品はいずれもMDP処理マウスに投与すると血清中にTNFおよびH，一6活性を誘導した．また 4二品ともにマウス腹腔マクロファージ，ヒト末梢血単球ならびに全血培養系で，TNF，　IL－1および 1レ6活性を誘導した．総合的に判断して最も強いサイトカイン誘導能を示したKW－7について，さらに精製したところ，F－1画分に強いサイトカイン誘導能，特にin　vivoならびにin　vimoでのTNF誘導活性が認められた．対照患児由来の標品でも強い活性が認められたので，川崎病患児では毒素に対する応答性が高くなっている可能性を考えて，川崎病患児と対照患児のサイトカイン応答を比較する実験を進めている．

高田春比古、田村正人、川畑義裕、新垣理恵子、加藤慶二郎、苔口進、田村俊秀、林公子、小谷尚三 . 細菌由来の非内毒素性サイトカイン誘導物質に対するC3H/HeNならびにC3H/HeJマウスの応答性 . 第65回日本細菌学会総会第65回日本細菌学会総会　岩手医科大学医学部細菌学教室　吉田昌男

開催年月日： 1992年3月 - 1992年4月

記述言語：日本語

開催地：岩手県民会館　〒020　盛岡市内丸13-1 国名：日本国

目的　レンサ球菌のリポタイコ酸（LTA）を始めとして，非内毒素性サイトカイン誘導物質がいくつか知られている．これらの物質がLPS不応答性マウスに対しても作用するかどうかを，fη卿。ならびにin・vitro実験系で比較検討した．方法　種々のレンサ球菌死菌体，S．faecalis（且 hirue）のLTA　2，　M，・bovis・BCG死菌体，同菌由来の両親媒性物質4B2Fr．2ならびに対照としてS． abOrtusequiの精製LPSを供試した．　LPS応答性の C3H！HeNと不応答性のC3HIHeJマウスをあらかじめMDP（100pg，4時間前）で処理した後，テスト全品を静注して，90分後に採取した血清中の腫瘍壊死因子（TNF）およびインターロイキン（且）一6活性を，バイオアッセイによって測定した．また両系マウスの腹腔マクロファージ培養系で，TNF，　IL－1ならびにIL－6活性誘導作用を検討した．麹董塞　加卿。実験系で，供試標品はいずれもC3H／HeNマウスに対し，強くTNFならびにilx6 活性を誘導したが，C3HIHeJマウスに対しては，弱い活性しか示さず，血清TNF誘導作用は，ほとんど認められなかった．一方，血誼m実験系で供試したLTA　2および4B2Fr．2は，C3H／HeNならびに C3H！HeJ両系の腹腔マクロファージ培養系で，同程度にTNF，　n．一1およびIL6活性を誘導した．2標品のうち，4B2Fr．2はそれ自体L加ξ血s活性（エンドスペシーテスト）陽性物質であるが，LTA　2は Limulus活性を欠いている（LPS相当で13ng！mg）ことを確認している．したがって，上記成績が標品に混入したLPSによるものとは考えられない．今後，バイオアッセイと平行して，in・vitro培養細胞と被検動物の臓器で，mRNA発現を調べ，C3H！HeJ マウスの非内毒素性活性物質に対する不（低）応答性の機序を探りたいと考えている．

川畑義裕, 是枝裕子, 井上昌一, 高田春比古 . 口腔レンサ球菌によるMDP前投与マウスにおけるアナフイラキシー様反応とサイトカインの誘導. . 第44回日本細菌学会九州支部総会第44回日本細菌学会九州支部総会

開催年月日： 1991年11月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：つるみ荘（地方職員共済組合）　別府市田ノ湯町13番13号

国内学会 1.MDPを前投与したC３H/HeNマウスに口腔レンサ球菌の浮遊液を静注すると、アナフィラキシー様反応が惹起され、一部のマウスは急性死した。生残したマウスの血中には、TNFとIL-6が認められた。 2.標準株よりも臨床分離株の方が、アナフィラキシー様反応を高頻度に起こした。 3.LPS不応答性のC3H/HeJマウスでもアナフィラキシー様反応が観察されたが、血清中のTNF及びIL-6レベルは低かった、 4.アナフィラキシー様反応の有無とサイトカインレベルは相関せず、TNFとIL-6レベルは必ずしも平行しなかった。

萩元綾, 阿部浩志, 川畑義裕, 川島雄介, 宮腰昌明, 犬童寛子, 田中達朗 . 下顎骨に発生したBRAF遺伝子変異を伴わないErdheim-Chester病が疑われた一例 . 歯科放射線 2023年4月 (NPO)日本歯科放射線学会

川畑義裕, 萩元綾, 阿部浩志, 宮腰昌明, 川島雄介, 犬童寛子, 田中達朗 . 当院で経験した口腔がんの遠隔転移 . 日本歯科放射線学会第41回関西・九州合同地方会 2022年11月

川畑義裕, 長谷川利聡, 山城康太, 萩元綾, 阿部浩志, 川島雄介, 犬童寛子, 奥井達雄, 田中達朗 . 咀嚼筋間隙に広範に生じた脂肪変性の一症例 . NPO法人日本歯科放射線学会 2025年5月

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<川畑 義裕>

講演・口頭発表等 - 川畑 義裕

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