2024/06/05 更新

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イシカワ　タイスケ
石川　泰輔
ISHIKAWA Taisuke
所属
農水産獣医学域獣医学系 共同獣医学部 附属動物病院 特任助教
職名
特任助教
連絡先
メールアドレス
外部リンク

学位

  • 博士（医学） （ 2013年3月   東京医科歯科大学 ）

研究キーワード

  • ブルガダ症候群

  • 不整脈学

  • 人類遺伝学

  • 心臓病学

  • 遺伝性不整脈

  • 心臓突然死

研究分野

  • ライフサイエンス / 循環器内科学  / 循環器病遺伝学

  • ライフサイエンス / 獣医学  / 心臓突然死

学歴

  • 東京医科歯科大学   医歯学総合研究科   分子病態分野

    2009年4月 - 2013年3月

  • 東京農工大学   農学部   獣医学科

    2003年4月 - 2009年3月

経歴

  • 鹿児島大学   共同獣医学部附属動物病院   特任助教

    2024年5月 - 現在

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  • 国立循環器病研究センター   創薬オミックス解析センター   ゲノム系解析室長

    2019年4月 - 2021年9月

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所属学協会

委員歴

  • 日本不整脈心電学会   評議員  

    2020年7月 - 現在   

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    団体区分：学協会

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  • 日本生理学会   評議員  

    2016年4月 - 現在   

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    団体区分：学協会

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論文

  • Taisuke Ishikawa, Tatsuo Masuda, Tsuyoshi Hachiya, Christian Dina, Floriane Simonet, Yuki Nagata, Michael W T Tanck, Kyuto Sonehara, Charlotte Glinge, Rafik Tadros, Apichai Khongphatthanayothin, Tzu-Pin Lu, Chihiro Higuchi, Tadashi Nakajima, Kenshi Hayashi, Yoshiyasu Aizawa, Yukiko Nakano, Akihiko Nogami, Hiroshi Morita, Seiko Ohno, Takeshi Aiba, Christian Krijger Juárez, John Mauleekoonphairoj, Yong Poovorawan, Jean-Baptiste Gourraud, Wataru Shimizu, Vincent Probst, Minoru Horie, Arthur A M Wilde, Richard Redon, Jyh-Ming Jimmy Juang, Koonlawee Nademanee, Connie R Bezzina, Julien Barc, Toshihiro Tanaka, Yukinori Okada, Jean-Jacques Schott, Naomasa Makita .  Brugada syndrome in Japan and Europe: a genome-wide association study reveals shared genetic architecture and new risk loci .  European Heart Journal   2024年5月査読 国際共著

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

    Abstract

    Background and Aims

    Brugada syndrome (BrS) is an inherited arrhythmia with a higher disease prevalence and more lethal arrhythmic events in Asians than in Europeans. Genome-wide association studies (GWAS) have revealed its polygenic architecture mainly in European populations. The aim of this study was to identify novel BrS-associated loci and to compare allelic effects across ancestries.

    Methods

    A GWAS was conducted in Japanese participants, involving 940 cases and 1634 controls, followed by a cross-ancestry meta-analysis of Japanese and European GWAS (total of 3760 cases and 11 635 controls). The novel loci were characterized by fine-mapping, gene expression, and splicing quantitative trait associations in the human heart.

    Results

    The Japanese-specific GWAS identified one novel locus near ZSCAN20 (P = 1.0 × 10−8), and the cross-ancestry meta-analysis identified 17 association signals, including six novel loci. The effect directions of the 17 lead variants were consistent (94.1%; P for sign test = 2.7 × 10−4), and their allelic effects were highly correlated across ancestries (Pearson’s R = .91; P = 2.9 × 10−7). The genetic risk score derived from the BrS GWAS of European ancestry was significantly associated with the risk of BrS in the Japanese population [odds ratio 2.12 (95% confidence interval 1.94–2.31); P = 1.2 × 10−61], suggesting a shared genetic architecture across ancestries. Functional characterization revealed that a lead variant in CAMK2D promotes alternative splicing, resulting in an isoform switch of calmodulin kinase II-δ, favouring a pro-inflammatory/pro-death pathway.

    Conclusions

    This study demonstrates novel susceptibility loci implicating potentially novel pathogenesis underlying BrS. Despite differences in clinical expressivity and epidemiology, the polygenic architecture of BrS was substantially shared across ancestries.

    DOI： 10.1093/eurheartj/ehae251

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  • Manon Baudic, Hiroshige Murata, Fernanda M. Bosada, Uirá Souto Melo, Takanori Aizawa, Pierre Lindenbaum, Lieve E. van der Maarel, Amaury Guedon, Estelle Baron, Enora Fremy, Adrien Foucal, Taisuke Ishikawa, Hiroya Ushinohama, Sean J. Jurgens, Seung Hoan Choi, Florence Kyndt, Solena Le Scouarnec, Vincent Wakker, Aurélie Thollet, Annabelle Rajalu, Tadashi Takaki, Seiko Ohno, Wataru Shimizu, Minoru Horie, Takeshi Kimura, Patrick T. Ellinor, Florence Petit, Yves Dulac, Paul Bru, Anne Boland, Jean-François Deleuze, Richard Redon, Hervé Le Marec, Thierry Le Tourneau, Jean-Baptiste Gourraud, Yoshinori Yoshida, Naomasa Makita, Claude Vieyres, Takeru Makiyama, Stephan Mundlos, Vincent M. Christoffels, Vincent Probst, Jean-Jacques Schott, Julien Barc .  TAD boundary deletion causes PITX2-related cardiac electrical and structural defects .  Nature Communications15 ( 1 )   2024年4月査読 国際共著

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    While 3D chromatin organization in topologically associating domains (TADs) and loops mediating regulatory element-promoter interactions is crucial for tissue-specific gene regulation, the extent of their involvement in human Mendelian disease is largely unknown. Here, we identify 7 families presenting a new cardiac entity associated with a heterozygous deletion of 2 CTCF binding sites on 4q25, inducing TAD fusion and chromatin conformation remodeling. The CTCF binding sites are located in a gene desert at 1 Mb from the Paired-like homeodomain transcription factor 2 gene (PITX2). By introducing the ortholog of the human deletion in the mouse genome, we recapitulate the patient phenotype and characterize an opposite dysregulation of PITX2 expression in the sinoatrial node (ectopic activation) and ventricle (reduction), respectively. Chromatin conformation assay performed in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes harboring the minimal deletion identified in family#1 reveals a conformation remodeling and fusion of TADs. We conclude that TAD remodeling mediated by deletion of CTCF binding sites causes a new autosomal dominant Mendelian cardiac disorder.

    DOI： 10.1038/s41467-024-47739-x

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    その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41467-024-47739-x

  • Taisuke Ishikawa, Hiroshi Aoki .  Nav-igating the pathogenicity of candidate gene mutations: Spotlight on paralog Nav genes .  Journal of Veterinary Internal Medicine37 ( 3 ) 791 - 792   2023年4月査読

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    DOI： 10.1111/jvim.16708

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  • Yuki Nagata, Ryo Watanabe, Christian Eichhorn, Seiko Ohno, Takeshi Aiba, Taisuke Ishikawa, Yukiko Nakano, Yoshiyasu Aizawa, Kenshi Hayashi, Nobuyuki Murakoshi, Tadashi Nakajima, Nobue Yagihara, Hiroyuki Mishima, Takeaki Sudo, Chihiro Higuchi, Atsushi Takahashi, Akihiro Sekine, Takeru Makiyama, Yoshihiro Tanaka, Atsuyuki Watanabe, Motomi Tachibana, Hiroshi Morita, Koh-Ichiro Yoshiura, Tatsuhiko Tsunoda, Hiroshi Watanabe, Masahiko Kurabayashi, Akihiko Nogami, Yasuki Kihara, Minoru Horie, Wataru Shimizu, Naomasa Makita, Toshihiro Tanaka .  Targeted deep sequencing analyses of long QT syndrome in a Japanese population. .  PloS one17 ( 12 ) e0277242   2022年12月査読 国際誌

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Long QT syndrome (LQTS) is one of the most common inherited arrhythmias and multiple genes have been reported as causative. Presently, genetic diagnosis for LQTS patients is becoming widespread and contributing to implementation of therapies. However, causative genetic mutations cannot be detected in about 20% of patients. To elucidate additional genetic mutations in LQTS, we performed deep-sequencing of previously reported 15 causative and 85 candidate genes for this disorder in 556 Japanese LQTS patients. We performed in-silico filtering of the sequencing data and found 48 novel variants in 33 genes of 53 cases. These variants were predicted to be damaging to coding proteins or to alter the binding affinity of several transcription factors. Notably, we found that most of the LQTS-related variants in the RYR2 gene were in the large cytoplasmic domain of the N-terminus side. They might be useful for screening of LQTS patients who had no known genetic factors. In addition, when the mechanisms of these variants in the development of LQTS are revealed, it will be useful for early diagnosis, risk stratification, and selection of treatment.

    DOI： 10.1371/journal.pone.0277242

    PubMed

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  • Yuki Matsushita, Hazumu Nagata, Masanobu Ogawa, Sawako Shikada, Taisuke Ishikawa, Naomasa Makita .  A Case Report: Two Young Children with Long QT Syndrome Type-2 Diagnosed by Presymptomatic Genetic Testing. .  Journal of pediatric genetics11 ( 4 ) 313 - 316   2022年12月国際誌

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    記述言語：英語  

    Long QT syndromes (LQTSs) can lead to sudden cardiac death, yet these syndromes are often asymptomatic and clinically undetected, despite the prolongation of the QT interval. Currently, when a disease-causing variant is identified in an individual, presymptomatic genetic testing is available and can form part of the recommended cascade testing to identify other family members at risk. We herein report the cases of two daughters who received presymptomatic genetic testing in infancy when the proband mother had been diagnosed with LQTS type 2 (LQT2; c.1171C > T, p.Q391X in KCNH2) after suffering from cardiac arrhythmia at 30 years of age. The daughters had a normal QTc interval, but they carried the same disease-causing variant as their mother. Children with family members who have genetically confirmed LQTS have a high risk of suffering from cardiac events later in life, so genetic testing is required. This poses a complex problem, as guidelines for medical intervention and follow-up systems among asymptomatic children with LQTS have yet to be established. Genetic testing should only be performed after adequate counseling to support children later in life. Individualized long-term genetic counseling is required for both parents and children at stages throughout life.

    DOI： 10.1055/s-0040-1719054

    PubMed

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  • Asami Kashiwa, Takeru Makiyama, Hirohiko Kohjitani, Thomas L Maurissen, Taisuke Ishikawa, Yuta Yamamoto, Yimin Wuriyanghai, Jingshan Gao, Hai Huang, Tomohiko Imamura, Takanori Aizawa, Misato Nishikawa, Kazuhisa Chonabayashi, Hiroyuki Mishima, Seiko Ohno, Futoshi Toyoda, Seiichi Sato, Koh-Ichiro Yoshiura, Kazuhiro Takahashi, Yoshinori Yoshida, Knut Woltjen, Minoru Horie, Naomasa Makita, Takeshi Kimura .  Disrupted Cav1.2 Selectivity Causes Overlapping Long QT and Brugada Syndrome Phenotypes in CACNA1C-E1115K iPS Cell Model. .  Heart rhythm20 ( 1 ) 89 - 99   2022年8月国際誌

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: A missense mutation, in the α1c-subunit of voltage-gated L-type Ca2+ channel (LTCC)-coding CACNA1C-E1115K, located in the Ca2+ selectivity site, causes a variety of arrhythmogenic phenotypes. OBJECTIVE: We aimed to investigate the electrophysiological features and pathophysiological mechanisms of CACNA1C-E1115K in patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived cardiomyocytes (CMs). METHODS: We generated iPSCs from a patient carrying heterozygous CACNA1C-E1115K with overlapping phenotypes of long QT syndrome, Brugada syndrome, and mild cardiac dysfunction. Electrophysiological properties were investigated utilizing iPSC-CMs. We used iPSCs from a healthy subject and an isogenic iPSC line corrected using CRISPR-Cas9-mediated gene editing as controls. The mathematical E1115K-CM model was developed using a human ventricular cell model. RESULTS: Patch-clamp analysis revealed that E1115K-iPSC-CMs exhibited reduced peak Ca2+ current density and impaired Ca2+ selectivity, with an increased permeability to monovalent cations. Consequently, E1115K-iPSC-CMs showed decreased action potential plateau amplitude (APAplateau), longer action potential duration (APD), and a higher frequency of early afterdepolarization compared with controls. In optical recordings examining the anti-arrhythmic drug effect, late Na+ channel current (INaL) inhibitors (mexiletine, GS-458967) shortened APDs specifically in E1115K-iPSC-CMs. AP-clamp using a voltage command obtained from E1115K-iPSC-CMs with lower APAplateau and longer APD confirmed the upregulation of INaL. An in silico study recapitulated the in vitro electrophysiological properties. CONCLUSIONS: Our iPSC-based analysis in CACNA1C-E1115K with disrupted Cav1.2 selectivity demonstrated that the aberrant currents through the mutant channels carried by monovalent cations resulted in specific action potential changes, which increased endogenous INaL; thereby synergistically contributing to the arrhythmogenic phenotype.

    DOI： 10.1016/j.hrthm.2022.08.021

    PubMed

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  • Haruka Murakami, Yoko Tanimoto, Kojiro Tanimoto, Satomi Inoue, Taisuke Ishikawa, Naomasa Makita, Kazuki Yamazawa .  Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in a Japanese patient with a homozygous founder variant of DSG2 in the East Asian population. .  Human genome variation9 ( 1 ) 28 - 28   2022年8月国際誌

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a hereditary cardiomyopathy that results in fatal arrhythmias and heart failure. Herein, we report a Japanese patient with ARVC whose parents were blood relatives. Genetic testing identified a homozygous rare variant, c.1592T > G (p.Phe531Cys), of DSG2 that is presumed to be a founder variant among East Asians. Genetic counseling sessions with precise risk assessment and appropriate follow-up programs were provided to the patient and family members.

    DOI： 10.1038/s41439-022-00206-9

    PubMed

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  • Murakami Haruka, Tanimoto Yoko, Tanimoto Kojiro, Inoue Satomi, Ishikawa Taisuke, Makita Naomasa, Yamazawa Kazuki .  東アジア人集団におけるDSG2遺伝子のホモ接合体創始者変異を有する日本人患者の不整脈原性右室心筋症(Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in a Japanese patient with a homozygous founder variant of DSG2 in the East Asian population) .  Human Genome Variation9   1 - 4   2022年8月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Nature Publishing Group  

    DSG2遺伝子のホモ接合体創始者変異を起因とする、不整脈原性右室心筋症(ARVC)の日本人として初症例を報告した。症例は58歳の日本人男性で、両親は近親婚であった。22歳時に心肥大と診断され、57歳時に下肢浮腫と息切れで近医を受診した際に、心不全と診断され、投薬を受けていた。だが、その8ヵ月後に眩暈、失神、胸痛や不快感を呈したため当院に救急搬送された。2010年に改訂されたTask Force criteriaによりARVCと診断され、植込み型除細動器が適用され、また、循環器疾患に関連する遺伝子を標的とした遺伝子検査が行われた。その結果、DSG2遺伝子にホモ接合体ミスセンス変異c.1592T>G(p.Phe531Cys)が検出され、Sangerシーケンシングにより確認された。なお、本変異は東アジア人集団から検出される創始者変異と推定されたため、患者と家族には正確な疾患リスク評価を行い、適切な経過観察プログラムによる遺伝カウンセリングが提供された。

  • Kawano Hiroaki, Kawamura Koichi, Kohno Masaki, Ishijima Mitsuaki, Fukae Satoki, Ishikawa Taisuke, Makita Naomasa, Maemura Koji .  SCN5A遺伝子変異を伴う心臓伝導障害患者の心筋病理所見(Pathological findings of myocardium in a patient with cardiac conduction defect associated with an SCN5A mutation) .  Medical Molecular Morphology54 ( 3 ) 259 - 264   2021年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：シュプリンガー・ジャパン(株)  

    SCN5A遺伝子のミスセンス変異D1275Nを伴った、心臓伝導障害(CCD)患者の心筋病理所見について報告した。症例は16歳の日本人男性で、運動中に失神し当院に入院加療となった。検査の結果、I度房室ブロック、完全右脚ブロック、 洞不全症候群と心室頻拍が認められたが、冠動脈造影では異常所見が明確に検出されなかったため、右心室の心内膜心筋生検が施行された。その結果、心筋細胞の肥大と配列の乱れおよびリポフスチン沈着が認められ、電子顕微鏡観察では僅かに筋細胞の変性像が観察され、さらに、Z帯のストリーミングや心筋配列の乱れ、内皮細胞にはWeibel-Palade小体とともに小さな毛細血管の増加や内皮細胞の増殖も観察された。家族歴から患者の父親と弟が洞不全症候群により、父親は58歳、弟は15歳で恒久的ペースメーカー植込み術を受けていたことから、SCN5A遺伝子の遺伝子解析を行った。解析の結果、サンガー法により、ナトリウムイオンチャネルをコードするSCN5A遺伝子のミスセンス変異D1275Nが、心筋症と不整脈発症に関連していることが確認された。なお、患者の母親や妹からは変異は検出されず、最終的に心臓伝導障害と診断され、恒久的ぺースメーカー植込み術が施行されたが、患者に他疾患はみられなかった。

  • Taisuke Ishikawa, Hiroki Kimoto, Hiroyuki Mishima, Kenichiro Yamagata, Soshiro Ogata, Yoshiyasu Aizawa, Kenshi Hayashi, Hiroshi Morita, Tadashi Nakajima, Yukiko Nakano, Satoshi Nagase, Nobuyuki Murakoshi, Shinya Kowase, Kimie Ohkubo, Takeshi Aiba, Shimpei Morimoto, Seiko Ohno, Shiro Kamakura, Akihiko Nogami, Masahiko Takagi, Matilde Karakachoff, Christian Dina, Jean-Jacques Schott, Koh-Ichiro Yoshiura, Minoru Horie, Wataru Shimizu, Kunihiro Nishimura, Kengo Kusano, Naomasa Makita .  Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome .  European Heart Journal42 ( 29 ) 2854 - 2863   2021年7月

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    担当区分：筆頭著者   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

    <title>Abstract</title>
    <sec>
    <title>Aims</title>
    The prognostic value of genetic variants for predicting lethal arrhythmic events (LAEs) in Brugada syndrome (BrS) remains controversial. We investigated whether the functional curation of SCN5A variations improves prognostic predictability.


    </sec>
    <sec>
    <title>Methods and results</title>
    Using a heterologous expression system and whole-cell patch clamping, we functionally characterized 22 variants of unknown significance (VUSs) among 55 SCN5A mutations previously curated using in silico prediction algorithms in the Japanese BrS registry (n = 415). According to the loss-of-function (LOF) properties, SCN5A mutation carriers (n = 60) were divided into two groups: LOF-SCN5A mutations and non-LOF SCN5A variations. Functionally proven LOF-SCN5A mutation carriers (n = 45) showed significantly severer electrocardiographic conduction abnormalities and worse prognosis associated with earlier manifestations of LAEs (7.9%/year) than in silico algorithm-predicted SCN5A carriers (5.1%/year) or all BrS probands (2.5%/year). Notably, non-LOF SCN5A variation carriers (n = 15) exhibited no LAEs during the follow-up period. Multivariate analysis demonstrated that only LOF-SCN5A mutations and a history of aborted cardiac arrest were significant predictors of LAEs. Gene-based association studies using whole-exome sequencing data on another independent SCN5A mutation-negative BrS cohort (n = 288) showed no significant enrichment of rare variants in 16 985 genes including 22 non-SCN5A BrS-associated genes as compared with controls (n = 372). Furthermore, rare variations of non-SCN5A BrS-associated genes did not affect LAE-free survival curves.


    </sec>
    <sec>
    <title>Conclusion</title>
    In vitro functional validation is key to classifying the pathogenicity of SCN5A VUSs and for risk stratification of genetic predictors of LAEs. Functionally proven LOF-SCN5A mutations are genetic burdens of sudden death in BrS, but evidence for other BrS-associated genes is elusive.


    </sec>

    DOI： 10.1093/eurheartj/ehab254

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  • Krystian Kozek, Yuko Wada, Luca Sala, Isabelle Denjoy, Christian Egly, Matthew J O'Neill, Takeshi Aiba, Wataru Shimizu, Naomasa Makita, Taisuke Ishikawa, Lia Crotti, Carla Spazzolini, Maria-Christina Kotta, Federica Dagradi, Silvia Castelletti, Matteo Pedrazzini, Massimiliano Gnecchi, Antoine Leenhardt, Joe-Elie Salem, Seiko Ohno, Yi Zuo, Andrew M Glazer, Jonathan D Mosley, Dan M Roden, Bjorn C Knollmann, Jeffrey D Blume, Fabrice Extramiana, Peter J Schwartz, Minoru Horie, Brett M Kroncke .  Estimating the Post-Test Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. .  Circulation. Genomic and precision medicine14 ( 4 ) e003289   2021年7月国際誌

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Background - The proliferation of genetic profiling has revealed many associations between genetic variations and disease. However, large-scale phenotyping efforts in largely healthy populations, coupled with DNA sequencing, suggest variants currently annotated as pathogenic are more common in healthy populations than previously thought. In addition, novel and rare variants are frequently observed in genes associated with disease both in healthy individuals and those under suspicion of disease. This raises the question of whether these variants can be useful predictors of disease. To answer this question, we assessed the degree to which the presence of a variant in the cardiac potassium channel gene KCNH2 was diagnostically predictive for the autosomal dominant long QT syndrome. Methods - We estimated the probability of a long QT diagnosis given the presence of each KCNH2 variant using Bayesian methods that incorporated variant features such as changes in variant function, protein structure, and in silico predictions. We call this estimate the post-test probability of disease. Our method was applied to over 4,000 individuals heterozygous for 871 missense or in-frame insertion/deletion variants in KCNH2 and validated against a separate international cohort of 933 individuals heterozygous for 266 missense or in-frame insertion/deletion variants. Results - Our method was well-calibrated for the observed fraction of heterozygotes diagnosed with Long QT. Heuristically, we found that the innate diagnostic information one learns about a variant from three-dimensional variant location, in vitro functional data, and in silico predictors is equivalent to the diagnostic information one learns about that same variant by clinically phenotyping 10 heterozygotes. Most importantly, these data can be obtained in the absence of any clinical observations. Conclusions - We show how variant-specific features can inform a prior probability of disease for rare variants even in the absence of clinically-phenotyped heterozygotes.

    DOI： 10.1161/CIRCGEN.120.003289

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  • Suzuki H., Horie M., Ozawa J., Sumitomo N., Ohno S., Hoshino K., Ehara E., Takahashi K., Maeda Y., Yoshinaga M., Tateno S., Takagi J., Doi S., Hoshina S., Sato I., Ishikawa T., Makita N., Chinushi M., Akazawa K., Nagashima M. .  Novel electrocardiographic criteria for short QT syndrome in children and adolescents .  Europace23 ( 12 ) 2029 - 2038   2021年6月国際誌

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Europace  

    Aims: Although shortening of the corrected QT interval (QTc) is a key finding in the diagnosis of short QT syndrome (SQTS), there may be overlap of the QTc between SQTS patients and normal subjects in childhood and adolescence. We aimed to investigate electrocardiographic findings for differentiation of SQTS patients. Methods and results: The SQTS group comprised 34 SQTS patients <20 years old, including 9 from our institutions and 25 from previous reports. The control group comprised 61 apparently healthy subjects with an QTc of <360 ms who were selected from 13 314 participants in a school-based screening programme. We compared electrocardiographic findings, including QT and Jpoint-Tpeak intervals (QT and J-Tpeak, respectively), those corrected by using the Bazett's and Fridericia's formulae (cB and cF, respectively) and early repolarization (ER) between the groups. QT, QTc by using Bazett's formula (QTcB), QTc by using Fridericia's formula (QTcF), J-Tpeak, J-Tpeak cB, and J-Tpeak cF were significantly shorter in the SQTS group than in the control group. On receiver operating characteristic curve analysis, the area under the curve (AUC) was largest for QTcB (0.888) among QT, QTcB, and QTcF, with a cut-off value of 316 ms (sensitivity: 79.4% and specificity: 96.7%). The AUC was largest for J-Tpeak cB (0.848) among J-Tpeak, J-Tpeak cB, and J-Tpeak cF, with a cut-off value of 181 ms (sensitivity: 80.8% and specificity: 91.8%). Early repolarization was found more frequently in the SQTS group than in the control group (67% vs. 23%, P = 0.001). Conclusion: A QTcB <316 ms, J-Tpeak cB < 181 ms, and the presence of ER may indicate SQTS patients in childhood and adolescence.

    DOI： 10.1093/europace/euab097

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  • Hiroaki Kawano, Koichi Kawamura, Masaki Kohno, Mitsuaki Ishijima, Satoki Fukae, Taisuke Ishikawa, Naomasa Makita, Koji Maemura .  Pathological findings of myocardium in a patient with cardiac conduction defect associated with an SCN5A mutation. .  Medical molecular morphology54 ( 3 ) 259 - 264   2021年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    A 16-year-old Japanese man was admitted to our hospital because of syncope during exercise. His father and his younger brother had permanent pacemaker implantation because of sick sinus syndrome. Several examinations revealed first-degree atrioventricular block, complete right bundle branch block, sick sinus syndrome, and ventricular tachycardia with normal cardiac function. As no abnormalities were evident on coronary angiography, right ventricular endomyocardial biopsy was performed. It showed myocardial disarrangement and lipofuscin accumulation in hypertrophic myocytes. Moreover, electron microscopy showed a few degenerative myocytes, Z-band streaming, disarrangement, increased small capillaries with Weibel-Palade bodies in endothelial cells, and endothelial proliferations. Genetic analysis of the proband, his father, and his younger brother revealed a missense mutation, D1275N, in SCN5A, a gene which encodes sodium ion channel protein, are related to cardiomyopathy and arrhythmia. The proband was diagnosed with a cardiac conduction defect (CCD) and underwent permanent pacemaker implantation. These pathological findings suggest various myocardial changes presented in CCD patients with a missense mutation, D1275N, in SCN5A.

    DOI： 10.1007/s00795-021-00283-9

    PubMed

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  • Walsh R., Lahrouchi N., Tadros R., Kyndt F., Glinge C., Postema P.G., Amin A.S., Nannenberg E.A., Ware J.S., Whiffin N., Mazzarotto F., Škorić-Milosavljević D., Krijger C., Arbelo E., Babuty D., Barajas-Martinez H., Beckmann B.M., Bézieau S., Bos J.M., Breckpot J., Campuzano O., Castelletti S., Celen C., Clauss S., Corveleyn A., Crotti L., Dagradi F., de Asmundis C., Denjoy I., Dittmann S., Ellinor P.T., Ortuño C.G., Giustetto C., Gourraud J.B., Hazeki D., Horie M., Ishikawa T., Itoh H., Kaneko Y., Kanters J.K., Kimoto H., Kotta M.C., Krapels I.P.C., Kurabayashi M., Lazarte J., Leenhardt A., Loeys B.L., Lundin C., Makiyama T., Mansourati J., Martins R.P., Mazzanti A., Mörner S., Napolitano C., Ohkubo K., Papadakis M., Rudic B., Molina M.S., Sacher F., Sahin H., Sarquella-Brugada G., Sebastiano R., Sharma S., Sheppard M.N., Shimamoto K., Shoemaker M.B., Stallmeyer B., Steinfurt J., Tanaka Y., Tester D.J., Usuda K., van der Zwaag P.A., Van Dooren S., Van Laer L., Winbo A., Winkel B.G., Yamagata K., Zumhagen S., Volders P.G.A., Lubitz S.A., Antzelevitch C., Platonov P.G., Odening K.E., Roden D.M., Roberts J.D., Skinner J.R., Tfelt-Hansen J., van den Berg M.P., Olesen M.S., Lambiase P.D., Borggrefe M., Hayashi K., Rydberg A., Nakajima T., Yoshinaga M., Saenen J.B., Kääb S., Brugada P., Robyns T., Giachino D.F. .  Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls .  Genetics in Medicine23 ( 1 ) 47 - 58   2021年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Genetics in Medicine  

    Purpose: Stringent variant interpretation guidelines can lead to high rates of variants of uncertain significance (VUS) for genetically heterogeneous disease like long QT syndrome (LQTS) and Brugada syndrome (BrS). Quantitative and disease-specific customization of American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) guidelines can address this false negative rate. Methods: We compared rare variant frequencies from 1847 LQTS (KCNQ1/KCNH2/SCN5A) and 3335 BrS (SCN5A) cases from the International LQTS/BrS Genetics Consortia to population-specific gnomAD data and developed disease-specific criteria for ACMG/AMP evidence classes—rarity (PM2/BS1 rules) and case enrichment of individual (PS4) and domain-specific (PM1) variants. Results: Rare SCN5A variant prevalence differed between European (20.8%) and Japanese (8.9%) BrS patients (p = 5.7 × 10−18) and diagnosis with spontaneous (28.7%) versus induced (15.8%) Brugada type 1 electrocardiogram (ECG) (p = 1.3 × 10−13). Ion channel transmembrane regions and specific N-terminus (KCNH2) and C-terminus (KCNQ1/KCNH2) domains were characterized by high enrichment of case variants and >95% probability of pathogenicity. Applying the customized rules, 17.4% of European BrS and 74.8% of European LQTS cases had (likely) pathogenic variants, compared with estimated diagnostic yields (case excess over gnomAD) of 19.2%/82.1%, reducing VUS prevalence to close to background rare variant frequency. Conclusion: Large case–control data sets enable quantitative implementation of ACMG/AMP guidelines and increased sensitivity for inherited arrhythmia genetic testing.

    DOI： 10.1038/s41436-020-00946-5

    Scopus

  • Yanushi D Wijeyeratne,Michael W Tanck,Yuka Mizusawa,Velislav Batchvarov,Julien Barc,Lia Crotti,J Martijn Bos,David J Tester,Alison Muir,Christian Veltmann,Seiko Ohno,Stephen P Page,Joseph Galvin,Rafik Tadros,Martina Muggenthaler,Hariharan Raju,Isabelle Denjoy,Jean-Jacques Schott,Jean-Baptiste Gourraud,Doris Skoric-Milosavljevic,Eline A Nannenberg,Richard Redon,Michael Papadakis,Florence Kyndt,Federica Dagradi,Silvia Castelletti,Margherita Torchio,Thomas Meitinger,Peter Lichtner,Taisuke Ishikawa,Arthur A M Wilde,Kazuhiro Takahashi,Sanjay Sharma,Dan M Roden,Martin M Borggrefe,Pascal P McKeown,Wataru Shimizu,Minoru Horie,Naomasa Makita,Takeshi Aiba,Michael J Ackerman,Peter J Schwartz,Vincent Probst,Connie R Bezzina,Elijah R Behr .  SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably with Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families. .  Circulation. Genomic and precision medicine13 ( 6 ) e002911   2020年11月査読 国際共著

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1161/CIRCGEN.120.002911

  • Cardiac Emerinopathy: A Non-syndromic Nuclear Envelopathy with Increased Risk of Thromboembolic Stroke due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Non-compaction. .    13 ( 10 ) e008712   2020年7月査読 国際共著

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1161/CIRCEP.120.008712

  • Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome .    142 ( 4 ) 324 - 338   2020年7月査読 国際共著

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1161/circulationaha.120.045956

  • Akio Shimizu,Dimitar P Zankov,Akira Sato,Masahiro Komeno,Futoshi Toyoda,Satoru Yamazaki,Toshinori Makita,Taichi Noda,Masahito Ikawa,Yoshihiro Asano,Yohei Miyashita,Seiji Takashima,Hiroshi Morita,Taisuke Ishikawa,Naomasa Makita,Masahito Hitosugi,Hiroshi Matsuura,Seiko Ohno,Minoru Horie,Hisakazu Ogita .  Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. .  FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology34 ( 5 ) 6399 - 6417   2020年5月査読

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1096/fj.201902991R

  • Taisuke Ishikawa, Naomasa Makita, Hiroshi Aoki, Yuto Saida .  Letter to the Editor-“Naturally Occurring Biventricular Noncompaction in an Adult Domestic Cat” .  Journal of Veterinary Internal Medicine31 ( 4 ) 967 - 968   2017年7月査読

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： https://doi.org/10.1111/jvim.14781

  • Taisuke Ishikawa,Seiko Ohno,Takashi Murakami,Kentaro Yoshida,Hiroyuki Mishima,Tetsuya Fukuoka,Hiroki Kimoto,Risa Sakamoto,Takafumi Ohkusa,Takeshi Aiba,Akihiko Nogami,Naokata Sumitomo,Wataru Shimizu,Koh-Ichiro Yoshiura,Hitoshi Horigome,Minoru Horie,Naomasa Makita .  Sick sinus syndrome with HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular noncompaction. .  Heart rhythm14 ( 5 ) 717 - 724   2017年5月査読 国際共著

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.hrthm.2017.01.020

  • Keisuke Abe,Taku Machida,Naokata Sumitomo,Hirokazu Yamamoto,Kimie Ohkubo,Ichiro Watanabe,Takeru Makiyama,Satoki Fukae,Masaki Kohno,Daniel T. Harrell,Taisuke Ishikawa,Yukiomi Tsuji,Akihiko Nogami,Taichi Watabe,Yasushi Oginosawa,Haruhiko Abe,Koji Maemura,Hideki Motomura,Naomasa Makita .  Sodium Channelopathy Underlying Familial Sick Sinus Syndrome With Early Onset and Predominantly Male Characteristics .  CIRCULATION-ARRHYTHMIA AND ELECTROPHYSIOLOGY7 ( 3 ) 511 - 517   2014年6月査読

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1161/CIRCEP.113.001340

  • Naomasa Makita,Nobue Yagihara,Lia Crotti,Christopher N. Johnson,Britt-Maria Beckmann,Michelle S. Roh,Daichi Shigemizu,Peter Lichtner,Taisuke Ishikawa,Takeshi Aiba,Tessa Homfray,Elijah R. Behr,Didier Klug,Isabelle Denjoy,Elisa Mastantuono,Daniel Theisen,Tatsuhiko Tsunoda,Wataru Satake,Tatsushi Toda,Hidewaki Nakagawa,Yukiomi Tsuji,Takeshi Tsuchiya,Hirokazu Yamamoto,Yoshihiro Miyamoto,Naoto Endo,Akinori Kimura,Kouichi Ozaki,Hideki Motomura,Kenji Suda,Toshihiro Tanaka,Peter J. Schwartz,Thomas Meitinger,Stefan Kaeaeb,Pascale Guicheney,Wataru Shimizu,Zahurul A. Bhuiyan,Hiroshi Watanabe,Walter J. Chazin,Alfred L. George .  Novel Calmodulin (CALM2) Mutations Associated with Congenital Arrhythmia Susceptibility .  CIRCULATION-CARDIOVASCULAR GENETICS7 ( 4 ) 466 - U209   2013年11月査読 国際共著

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1161/CIRCGENETICS.113.000459

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書籍等出版物

  • 不整脈症候群－遺伝子変異から不整脈治療を捉えるー

    石川泰輔, 蒔田直昌（ 担当： 共著 ,  範囲: Brugada症候群の遺伝子診断～有効性と限界～）

    南江堂 

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MISC

  • 【循環器病学の未来-基本計画から考える循環器病学のグランドデザイン】循環器病におけるゲノム・オミックス研究の将来展望　ブルガダ症候群の突然死リスクを遺伝学的にどう評価するか

    蒔田 直昌, 石川 泰輔

    医学のあゆみ   283 ( 14 )   1211 - 1216   2022年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：医歯薬出版(株)  

    ブルガダ症候群(BrS)の予後予測に,心筋Naチャネルαサブユニット遺伝子(SCN5A)などの関連遺伝子の変異情報が有用かどうかを解明するために,日本人BrS患者415人で同定されたSCN5A変異55個のうち,臨床的意義が不明なバリアント(VUS)22個をパッチクランプで機能解析し,機能低下型(LOF)変異と非LOF変異に分類した.LOF-SCN5Aキャリア群(n=45)はnon-LOF-SCN5Aキャリア群(n=15)に比べ伝導障害が強く,致死性不整脈イベント(LAE)の年間発生率が高かった.LAEの予測因子はLOF-SCN5A変異とLAEの既往のみであった.また,SCN5A陰性BrSの全エクソンシークエンスから,SCN5A以外のレアバリアントはLAEの発生率に影響を与えないことが判明した.以上から,LOF-SCN5A変異はBrSにおける強力な突然死の遺伝的リスクであり,SCN5Aのin vitro機能評価はVUSの病原性分類とLAEのリスク層別化を可能にする重要な解析手法である.(著者抄録)

  • iPS細胞を用いたリアノジン受容体機能不全に関連する遺伝性不整脈のモデリング

    MAKIYAMA Takeru, GAO Jingshan, YAMAMOTO Yuta, KASHIWA Asami, AIZAWA Takanori, IMAMURA Tomohiko, HUANG Hai, KOHJITANI Hirohiko, KATO Kouichi, ISHIKAWA Taisuke, AOKI Hisaaki, TOYODA Futoshi, WOLTEN Knut, YOSHIDA Yoshinori, OHNO Seiko, MAKITA Naomasa, KIMURA Takeshi

    日本循環器学会学術集会(Web)   85th   2021年

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  • DSG2遺伝子における東アジア人のfounder variantをホモ接合性に同定したARVCの一例

    村上遥香, 谷本陽子, 谷本耕司郎, 井上沙聡, 石川泰輔, 蒔田直昌, 山澤一樹, 山澤一樹

    日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集   66th (CD-ROM)   2021年

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  • Cav1.2のイオン選択性が破壊されたCACNA1C-E1115KのiPS細胞モデルにおける遅延ナトリウム電流の阻害は活動電位持続時間を短縮する

    KASHIWA Asami, MAKIYAMA Takeru, KOHJITANI Hirohiko, MAURISSEN Thomas, WURIYANGHAI Yimin, YAMAMOTO Yuta, GAO Jingshan, HUANG Hai, IMAMURA Tomohiko, AIZAWA Takanori, ISHIKAWA Taisuke, OHNO Seiko, TOYODA Futoshi, SATO Seiich, TAKAHASHI Kazuhiro, WOLTJEN Knut, HORIE Minoru, MAKITA Naomasa, KIMURA Takeshi

    日本不整脈心電学会学術大会プログラム・抄録集(Web)   67th   2021年

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  • カルモジュリノパチーの治療戦略としてのアンチセンスを介したCALMのノックダウン

    YAMAMOTO Yuta, MAKIYAMA Takeru, KONDO Yoshiki, IRIYAMA Yusuke, WURIYANGHAI Yimin, KOHJITANI Hirohiko, GAO Jingshan, KASHIWA Asami, HUANG Hai, AIZAWA Takanori, IMAMURA Tomohiko, ISHIKAWA Taisuke, YOSHIDA Yoshinori, OHNO Seiko, HORIE Minoru, MAKITA Naomasa, KIMURA Takeshi

    日本不整脈心電学会学術大会プログラム・抄録集(Web)   67th   2021年

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  • 後期ナトリウム電流阻害剤はCav1.2イオン選択性破壊と関連するQT延長症候群iPS細胞由来心筋細胞における長期活動電位持続を短縮させる

    KASHIWA Asami, MAKIYAMA Takeru, KOUJITANI Hirohiko, YAMAMOTO Yuta, YAMAMOTO Yuta, GAO Jingshan, HUANG Hai, IMAMURA Tomohiko, AIZAWA Takanori, ISHIKAWA Taisuke, ONO Seiko, TOYODA Futoshi, SATO Seiichi, TAKAHASHI Kazuhiro, HORIE Minoru, KIMURA Takeshi

    Journal of Physiological Sciences (Web)   71 ( Supplement 1 )   2021年

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  • 次世代シーケンス解析を用いた特発性心室細動の原因遺伝子同定

    CHA Pei-Chieng, 高橋篤, 鎌倉令, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 斯波(原田)真理子, 石川泰輔, 園田桂子, 伊藤英樹, 堀江稔, 蒔田直昌, 草野研吾, 大野聖子, 相庭武司

    日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集   66th (CD-ROM)   2021年

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  • 複雑な疾患の機序の解明と効果的な薬剤の開発のための数学モデルと細胞工学の共同研究の有用性

    KOHJITANI Hirohiko, KASHIWA Asami, MAKIYAMA Takeru, ISHIKAWA Taisuke, TOYODA Futoshi, OHNO Seiko, HUANG Hai, GAO Jingshan, IMAMURA Tomohiko, AIZAWA Takanori, SHIZUTA Satoshi, HORIE Minoru, MAKITA Naomasa, KIMURA Takeshi

    日本不整脈心電学会学術大会プログラム・抄録集(Web)   67th   2021年

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講演・口頭発表等

  • Aizawa Takanori, Makiyama Takeru, Murata Hiroshige, Takaki Tadashi, Kashiwa Asami, Gao Jingshan, Imamura Tomohiko, Kai Huang, Hatani Takeshi, Kato Koichi, Ishikawa Taisuke, Ohno Seiko, Yoshida Yoshinori, Shimizu Wataru, Makita Naomasa, Horie Minoru, Kimura Takeshi .  PITX2とANK2の間に大きな遺伝子間欠失を有する家族性洞結節機能障害のiPS細胞由来洞結節心筋細胞モデル(iPS Cell-derived Sinoatrial Nodal Cardiomyocyte Model of Familial Sinus Node Dysfunction with a Large Intergenic Deletion between PITX2 and ANK2) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2023年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

  • Kashiwa Asami, Makiyama Takeru, Koujitani Hirohiko, Yamamoto Yuta, Gao Jingshan, Huang Hai, Imamura Tomohiko, Aizawa Takanori, Ishikawa Taisuke, Ono Seiko, Toyoda Futoshi, Sato Seiichi, Takahashi Kazuhiro, Horie Minoru, Kimura Takeshi .  Cav1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異患者由来iPS細胞心筋におけるlate Na電流阻害剤の効果に関する検討(Late Sodium Current Inhibitor Shortens Prolonged Action Potential Durations in iPS Cell-derived Cardiomyocytes of long QT syndrome associated with Cav 1.2 Ion Selectivity Disruption) .  The Journal of Physiological Sciences  2021年8月  (一社)日本生理学会

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    記述言語：英語  

  • Nishii Kiyomasa, Seki Akiko, Ishikawa Taisuke, Makita Naomasa, Shibata Yosaburo, Kobayashi Yasushi .  Cardiovascular physiological response and pathologic analysis　心筋ギャップ結合とヒト疾患(Role of cardiac connexins in mice and humans) .  The Journal of Physiological Sciences  2021年8月  (一社)日本生理学会

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    記述言語：英語  

  • Makiyama Takeru, Yamamoto Yuta, Kondoh Yoshiki, Gao Jingshan, Kashiwa Asami, Aizawa Takanori, Imamura Tomohiko, Huang Hai, Kohjitani Hirohiko, Ishikawa Taisuke, Yoshida Yoshinori, Ohno Seiko, Makita Naomasa, Horie Minoru, Kimura Takeshi .  オリゴヌクレオチドを用いたcalmodulinopathyに対する治療法の開発(Development of an Oligonucleotide-Based Therapeutic Approach for Calmodulinopathy) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2021年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

  • Huang Hai, Makiyama Takeru, Shirai Manabu, Wakabayashi Masaki, Ishikawa Taisuke, Nishiuchi Suguru, Moriuchi Kenji, Gao Jingshan, Kashiwa Asami, Imamura Tomohiko, Aizawa Takanori, Kohjitani Hirohiko, Kato Koichi, Ohno Seiko, Nakagawa Yasuaki, Yamaguchi Osamu, Kuwahara Koichiro, Makita Naomasa, Horie Minoru, Kimura Takeshi .  ミスセンス変異Lmna-S143Pを有するLMNA関連心筋症のラットモデル(Rat Model of LMNA-related Cardiomyopathy Carrying a Missense Mutation, Lmna-S143P) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2023年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

  • 熊埜御堂 淳, 大江 征嗣, 服部 悠一, 伊藤 章吾, 堀 賢介, 石川 泰輔, 蒔田 直昌, 福本 義弘 .  家族歴を有する若年発症心房細動の遺伝的解析(Genetic Analysis of Young-onset Atrial Fibrillation with Family History) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2021年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

  • Usuda Keisuke, Hayashi Kenshi, Ishikawa Taisuke, Aizawa Yoshiyasu, Kato Takeshi, Tsuda Toyonobu, Kusayama Takashi, Niwa Satoru, Usui Soichiro, Sakata Kenji, Kawashiri Masaaki, Mishima Hiroyuki, Yoshiura Koh-ichiro, Makita Naomasa, Takamura Masayuki .  日本人ブルガダ症候群患者におけるglycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene(GPD1-L)のレアバリアント(Rare Variant of the Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase-1 Like(GPD1-L) Gene in Japanese Patients with Brugada Syndrome) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2021年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

  • Makiyama Takeru, Gao Jingshan, Yamamoto Yuta, Kashiwa Asami, Aizawa Takanori, Imamura Tomohiko, Huang Hai, Kohjitani Hirohiko, Kato Kouichi, Ishikawa Taisuke, Aoki Hisaaki, Toyoda Futoshi, Wolten Knut, Yoshida Yoshinori, Ohno Seiko, Makita Naomasa, Kimura Takeshi .  遺伝性不整脈に対するオーダーメイド医療の現在の概観　iPS細胞を用いたリアノジン受容体遺伝子異常による遺伝性不整脈のモデリング(Current Perspective on Precision Medicine of Inherited Arrhythmias　Modeling Inherited Arrhythmias Associated with Ryanodine Receptor Dysfunction Using iPS Cells) .  日本循環器学会学術集会抄録集  2021年3月  (一社)日本循環器学会

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    記述言語：英語  

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共同研究・競争的資金等の研究

  • ブルガダ症候群の複雑形質と人種特異性の新規分子基盤を解明するマルチオミックス研究

    研究課題/領域番号：21H02920  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    蒔田 直昌, 岡田 随象, 白井 学, 沖田 孝一, 石川 泰輔, 塩谷 孝夫

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    配分額：17810000円 （ 直接経費：13700000円 、 間接経費：4110000円 ）

    ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、突然死のリスクは欧州人よりもアジア人の方が高い。BrSには多くの疾患関連遺伝子が報告されているが、突然死のリスク多因子要因や人種特異性の遺伝子基盤は不明である。申請者は日本人BrS 940人でゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、3個の既知単一遺伝子多型(SNP)に加えて染色体1番の新規SNPを 1個同定した。
    <BR>
    また致死性イベントありのBrS患者263人と無症候BrS患者423人で致死性不整脈の層別解析を行ったところ、致死性不整脈と関連するSNP を染色体1, 3, 5に同定し、Kaplan-Meier生存曲線で有意差を確認した。最近欧州人BrS 2,840人で行われたGWASとの比較・メタ解析から、BrSの人種特異的および人種横断的多因子要因を同定し、致死性不整脈発症の遺伝的リスクと発症前予防の可能性を探る。

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  • トランスポータ群の遺伝子異常による心筋恒常性の破綻と心臓突然死の関連の解明

    研究課題/領域番号：20K08416  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    石川 泰輔, 蒔田 直昌, 牧山 武

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    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

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  • 遺伝性出血性末梢血管拡張症の統合的な病態解明

    研究課題/領域番号：20K08272  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    岩朝 徹, 渡邉 裕介, 中川 修, 浦崎 明宏, 黒嵜 健一, 石川 泰輔, 白石 公

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    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    遺伝性出血性末梢血管拡張症患者（主に本邦のもの）より検出したACVRL1遺伝子バリアント23種について、バリアントのプラスミドを作成してマウス線維芽細胞株(NIH-3T3細胞、293T細胞)及びヒト血管内細胞株(HYUVEC)に導入・細胞内でのバリアントACVRL1機能の障害の状況を評価した。ACVRL1のウエスタンブロット、免疫細胞染色、BMP9刺激時のリン酸化SMADのウエスタンブロット、ACVRL1下流で発現する転写活性(BMP-responsive element:BRE,Id1等)のルシフェラーゼアッセイを実施した。
    多くのバリアントではでBMP9刺激時のリン酸化SMADのウエスタンブロットでの発現低下、ルシフェラーゼアッセイでの転写活性の低下を認めたが、大幅に落ちるものから下げ幅が少ないものまで様々であった。またACVRL1の細胞外ドメイン部分(エクソン3迄の部位)にバリアントを持つものでは、本来細胞膜に位置するACVRL1蛋白が細胞質内にしか認められず、リガンドであるBMP9/10と結合することがおそらく出来無い状況が生じていた。これまでACVRL1蛋白においてはその機能・意義がはっきりしていないGSドメイン付近にバリアントを持つ4種は、今回の細胞実験での検討でははっきりした機能の低下が検出出来無かった。これらGSドメイン付近のバリアントを昨年リリースされ、蛋白の構造や他分子とのカップリングを検討できるWEBベースのプログラムであるAlphaFold2を用いた蛋白立体構造解析も実施したところ、BMPR2との結合に支障を来しうるような構造の変化が認められるものもあった。
    このように同じ疾患内でもACVRL1の変異で起きる蛋白機能の障害・変化は一様ではないこと、明らかとなった。ACVRL1蛋白の機能障害の状況によっては、現在根治療法のない本疾患を機能障害を回避するような薬物などを投与することで、発症抑制などに繋げることが出来ると考えられた。

    researchmap

  • ブルガダ症候群における致死性不整脈発症に関連するゲノム領域の特定と個別化リスク予測法の 樹立

    2019年7月 - 2020年3月

    公益財団法人循環器病研究振興財団  バイエル循環器病研究助成 

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

  • 人種特異性に着目したゲノム解析による原因不明の心臓突然死の病態解明

    研究課題/領域番号：18KK0245  2018年10月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    蒔田 直昌, 吉浦 孝一郎, 石川 泰輔

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    配分額：17940000円 （ 直接経費：13800000円 、 間接経費：4140000円 ）

    ブルガダ症候群(BrS)は心電図ST上昇を特徴とし東アジアの中壮年男性に好発する遺伝性不整脈であり、一部の症例は夜間突然死をきたす。致死性不整脈の遺伝的リスクは不明で、発症前に突然死のハイリスク患者を特定する有効な手段はない。BrSの遺伝的なリスクに関する研究は白人をベースとしたゲノムワイド関連解析(GWAS)があるが、日本人を含めたアジア人の解析の報告はない。
    本研究ではまず日本人BrS 746人と健常コントロール1,146人でGWASを行った。その結果、白人のBrS GWASと同様、SCN10A, SCN5A, HEY2に統計学的に有意なSNPを同定した。さらにconditional analysisを行ったところ、染色体3のEXOG近傍, 染色体15のIGF1R近傍に新たな独立したSNPを同定した。これらの5つのSNPはフランス人(BrS 1,058人、コントロール6,346人）、台湾人（BrS166人、コントロール15,981人）でも確認された。次に致死性不整脈の遺伝的リスクSNPを解明するために日本人BrSのうち致死性不整脈発症例214人と無症候例325人で再解析したところ、統計学的有意差レベルには達しないが、有望な4つのSNPを同定した。この4つのSNPについて日本人BrS 746人でKaplan-Meier生存解析を行ったところ、染色体2, 3, 5, 7のSNPは有意に早期に致死性不整脈発症をもたらすことが判明した。フランス人BrS 1,058人ではこの結果は再現できなかった。台湾人BrS 166人では有意差はなかったが、サンプルサイズが小さいためパワーが複素している可能性が考えられた。白人よりも予後が悪いアジア人BrSの遺伝的リスクを解明するためにタイ人BrS 166人を加え、台湾・タイによるアジア人メタ解析を開始した。

    researchmap

  • 心筋イオン輸送体の遺伝子異常に起因する致死性不整脈の新規病態メカニズムの解明

    2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

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    担当区分：研究分担者 

  • 心臓イオンチャネルの遺伝子異常と機能破綻の分子基盤

    2010年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業　新学術領域研究(研究領域提案型) 

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    担当区分：連携研究者 

  • 新たな進行性心臓伝導障害“心臓コネキシン症候群”の病態解明と治療法の開発

    宮田心臓病研究振興基金  宮田心臓病研究振興基金 

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

  • 家族性不整脈・突然死・歯骨格異常を伴う心臓コネキシン症候群の病態マウス樹立と予防治療法開発への応用 国際共著

    鈴木謙三記念医科学応用財団  鈴木謙三記念医科学応用財団 

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

  • エクソーム解析による家族性房室結節リエントリー性頻拍の遺伝子異常の解明

    日本心臓財団  入澤宏・彩記念研究奨励 

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

  • ブルガダ症候群における突然死関連ゲノム因子と遺伝子発現パターン異常の解明 国際共著

    日本循環器学会  日本循環器学会基礎研究助成 

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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担当経験のある授業科目

  • 生理学

    2014年4月
    -
    2019年3月
    機関名：長崎大学

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    科目区分：学部専門科目 

  • 生理学実習

    2013年4月
    -
    2019年3月
    機関名：長崎大学

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    科目区分：学部専門科目